टायरोसिन कीनेस

टाइरोसिन किनसे क्या है?

टायरोसिन किनेज एंजाइमों का एक विशिष्ट समूह है जो जैव रासायनिक बिंदु से कार्यात्मक रूप से प्रोटीन केनेसेस को सौंपा जाता है। प्रोटीन किनेसेस एमिनो एसिड टाइरोसिन के OH समूह (हाइड्रॉक्सिल समूह) को प्रत्यावर्ती रूप से (रिवर्स प्रतिक्रिया की संभावना) फॉस्फेट समूहों को स्थानांतरित करता है। फॉस्फेट समूह को दूसरे प्रोटीन के टायरोसिन के हाइड्रॉक्सिल समूह में स्थानांतरित किया जाता है।

वर्णित इस प्रतिवर्ती फास्फोरिलीकरण के माध्यम से, टाइरोसिन किनेस निर्णायक रूप से प्रोटीन की गतिविधि को प्रभावित कर सकते हैं और इसलिए संकेत पारगमन मार्गों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। विशेष रूप से चिकित्सीय, जैसे ऑन्कोलॉजी में, ड्रग्स के लिए लक्ष्य के रूप में टायरोसिन कीनेस का उपयोग किया जाता है।

कार्य और कार्य

Tyrosine kinases को सबसे पहले झिल्ली-बाउंड और गैर-झिल्ली-बाउंड tyrosine kinases में उप-विभाजित किया जाना चाहिए ताकि यह समझ सकें कि वे कैसे कार्य करते हैं।
मेम्ब्रेन-बाउंड टाइरोसिन किनेसेस की अपनी प्रोटीन कीनेस गतिविधि हो सकती है, किनेज फ़ंक्शन सेल झिल्ली पर रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में सक्रिय हो रहा है।अन्यथा, झिल्ली-बाउंड टायरोसिन कीनेस को कार्यात्मक रूप से रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स से जोड़ा जा सकता है, लेकिन इसमें सीधे स्थानीयकरण नहीं किया जा सकता है। टाइरोसिन किनेज और रिसेप्टर एक बंधन बनाते हैं जिसके माध्यम से रिसेप्टर के माध्यम से एक निश्चित सिग्नल को किनेज में भेजा जाता है।

एक गैर-झिल्ली-बाउंड टायरोसिन कीनेज के मामले में, यह या तो साइटोप्लाज्म में होता है या किसी कोशिका के केंद्रक में। एक संबंधित फ़ंक्शन के साथ संरचनात्मक डिजाइन के आधार पर टायरोसिन किनेज के विभिन्न उदाहरणों को नामित किया जा सकता है। मेम्ब्रेन-बाउंड टाइरोसिन कैनेसेस के उदाहरण इंसुलिन रिसेप्टर, ईजीएफ रिसेप्टर, एनजीएफ रिसेप्टर या पीडीजीएफ रिसेप्टर हैं। इससे पता चलता है कि टायरोसिन कीनेस की मदद से सिग्नल कैस्केड मानव शरीर में महत्वपूर्ण प्रक्रियाएं हैं।
भोजन के संबंध में अग्न्याशय से इंसुलिन रिलीज इंसुलिन रिसेप्टर के माध्यम से विनियमित होता है। ईजीएफ रिसेप्टर में कई लिगेंड्स के लिए विशिष्ट बाध्यकारी साइटें होती हैं, जिनमें से ईजीएफ या टीएनएफ-अल्फा उल्लेख के लायक हैं। प्रोटीन लिगैंड के रूप में, ईजीएफ (एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर) ग्रोथ फैक्टर (सेल प्रसार और भेदभाव) के रूप में एक उत्कृष्ट भूमिका निभाता है। दूसरी ओर, TNF- अल्फा, मानव शरीर में सबसे शक्तिशाली भड़काऊ मार्करों में से एक है और सूजन के निदान में एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​भूमिका निभाता है।
पीडीजीएफ, बदले में, थ्रोम्बोसाइट्स (रक्त प्लेटलेट्स) द्वारा जारी एक वृद्धि कारक है, जो घाव को बंद करने के लिए प्रेरित करता है और वर्तमान शोध के अनुसार, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप के विकास में भी योगदान देता है।
गैर-झिल्ली-बाउंड टाइरोसिन केनेज के उदाहरण ABL1 और जानूस केनेसेस हैं।

सिद्धांत रूप में, कुछ सूचनाओं के साथ एक सिग्नल कैस्केड हमेशा एक टायरोसिन बिनसे के मामले में उसी रूढ़िवादी तरीके से आगे बढ़ता है। सबसे पहले, एक उपयुक्त लिगैंड को एक रिसेप्टर से बांधना पड़ता है, जो आमतौर पर कोशिकाओं की सतह पर स्थित होता है। यह लिंक आमतौर पर लिगैंड और रिसेप्टर (लॉक और कुंजी सिद्धांत) की एक बधाई प्रोटीन संरचना के माध्यम से या रिसेप्टर के कुछ रासायनिक समूहों (फॉस्फेट, सल्फेट समूहों, आदि) के लिए बाध्यकारी के माध्यम से स्थापित किया जाता है। लिंकेज रिसेप्टर की प्रोटीन संरचना को बदल देता है। विशेष रूप से tyrosine kinases के मामले में, रिसेप्टर होमोडिमर्स (दो समान प्रोटीन सबयूनिट्स) या हेटेरोडिमर्स (दो अलग-अलग प्रोटीन सबयूनिट्स) बनाता है। इस तथाकथित डिमराइजेशन से टायरोसिन कीनेस की सक्रियता हो सकती है, जो कि पहले ही ऊपर बताई गई है, रिसेप्टर में सीधे या रिसेप्टर के साइटोप्लाज्मिक साइड (सेल के अंदर की ओर निर्देशित) में स्थित हैं।

सक्रियण फास्फेट समूहों (फॉस्फोराइलेशन) के साथ रिसेप्टर के टायरोसिन अवशेषों के हाइड्रॉक्सिल समूहों को जोड़ता है। यह फॉस्फोराइलेशन इंट्रासेल्युलर रूप से स्थानीय प्रोटीन के लिए मान्यता स्थल बनाता है जो बाद में उन्हें बांध सकता है। वे विशिष्ट अनुक्रमों (SH2 डोमेन) के माध्यम से ऐसा करते हैं। फॉस्फेट समूहों के लिए बाध्य करने के बाद, कोशिका नाभिक में अत्यधिक जटिल सिग्नल कैस्केड को ट्रिगर किया जाता है, जो बदले में फॉस्फोराइलेशन की ओर जाता है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि प्रोटीन की गतिविधि को टाइरोसिन किनेस द्वारा फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से दोनों दिशाओं में प्रभावित किया जा सकता है। एक ओर, इन्हें सक्रिय किया जा सकता है, लेकिन दूसरी ओर इन्हें निष्क्रिय भी किया जा सकता है। यह देखा जा सकता है कि tyrosine kinase गतिविधि के असंतुलन से विकास कारक-संबद्ध प्रक्रियाओं का ओवरस्टिम्यूलेशन हो सकता है, जो अंततः शरीर की कोशिकाओं को गुणा करने और कोशिकाभित्ति (सेल्युलर आनुवंशिक सामग्री का नुकसान) की अनुमति देता है। ये ट्यूमर के विकास की क्लासिक प्रक्रियाएं हैं।
टाइरोसिन किनेस के दोषपूर्ण नियामक तंत्र मधुमेह मेलेटस (इंसुलिन रिसेप्टर), धमनीकाठिन्य, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, ल्यूकेमिया के कुछ रूपों (विशेष रूप से सीएमएल) या गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) के विकास में एक निर्णायक भूमिका निभाते हैं।

यहाँ विषय के बारे में सभी जानकारी प्राप्त करें: ट्यूमर के रोग।

टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर क्या है?

Tyrosine kinase रिसेप्टर एक झिल्ली-आधारित रिसेप्टर है, यानी सेल झिल्ली में लंगर रिसेप्टर है। संरचनात्मक रूप से, यह एक ट्रांसमीटर है जिसमें एक ट्रांसमीमरन कॉम्प्लेक्स है। इसका मतलब यह है कि रिसेप्टर पूरे सेल झिल्ली के माध्यम से खींचता है और इसमें एक अतिरिक्त- और इंट्रासेल्युलर पक्ष भी होता है।
विशिष्ट लिगैंड रिसेप्टर को बाह्य कोश, अल्फा सबयूनिट पर बांधता है, जबकि रिसेप्टर का उत्प्रेरक केंद्र इंट्रासेल्युलर पक्ष, b सबयूनिट पर स्थित होता है। उत्प्रेरक केंद्र एंजाइम के सक्रिय क्षेत्र का प्रतिनिधित्व करता है, जहां विशिष्ट प्रतिक्रियाएं होती हैं।
जैसा कि पहले ही ऊपर उल्लेख किया गया है, रिसेप्टर की संरचना आमतौर पर दो प्रोटीन सबयूनिट्स (डिमर) से बनी होती है।

इंसुलिन रिसेप्टर के मामले में, उदाहरण के लिए, दो अल्फा सबयूनिट्स इंसुलिन लिगैंड को बांधते हैं। लिगैंड बाइंडिंग के बाद, फॉस्फेट समूह (तथाकथित फॉस्फोराइलेशन) विशिष्ट टाइरोसिन अवशेषों (हाइड्रॉक्सिल समूहों) से बंधे होते हैं। इससे रिसेप्टर की टाइरोसिन किनसे गतिविधि उत्पन्न हुई। निम्नलिखित में, सेल के अंदर आगे के सब्सट्रेट प्रोटीन (जैसे एंजाइम या साइटोकिन्स) को नए सिरे से सक्रिय या निष्क्रिय किया जा सकता है, जो कि फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से सक्रिय होता है, जिससे सेल प्रसार और विभेदन प्रभावित होता है।

टाइरोसिन किनसे अवरोधक क्या है?

तथाकथित tyrosine kinase inhibitors (भी: tyrosine kinase inhibitors) अपेक्षाकृत नई दवाएं हैं जिनका उपयोग विशेष रूप से दोषपूर्ण tyrosine kinase गतिविधि के इलाज के लिए किया जा सकता है। उन्हें कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों के रूप में वर्गीकृत किया गया है और 1990 के दशक के अंत और 2000 के दशक की शुरुआत में उनकी उत्पत्ति है। उन्हें विभिन्न पीढ़ियों में वर्गीकृत किया जा सकता है और घातक बीमारियों के उपचार में उपयोग किया जाता है।

कार्यात्मक रूप से, विशिष्ट प्रक्रियाओं को असंतुलित टायरोसिन किनसे गतिविधियों द्वारा रोका जा सकता है। सिद्धांत रूप में, कार्रवाई के चार अलग-अलग तंत्र यहां संभव हैं। एटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करने के अलावा, सक्रिय केंद्र के बाहर सब्सट्रेट या ऑलस्टर को रिसेप्टर की फॉस्फोराइलेटिंग यूनिट से बांधना भी संभव है। टायरोसिन कीनेस अवरोधकों के प्रभाव को ईजीएफ रिसेप्टर और टायरोसिन कीनेज की एंजाइमिक गतिविधि के बाद के निषेध से ट्रिगर किया जाता है।

चिकित्सा के इतिहास के संदर्भ में, सक्रिय घटक इमैटिनिब की खोज एक टाइरोसिन किनसे अवरोधक के रूप में एक उत्कृष्ट स्थिति हासिल की। इसका उपयोग विशेष रूप से क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) में किया जाता है, जहां यह टाइरोसिन किनसे गतिविधि को दबा देता है जो कि क्रोमोसोम संलयन द्वारा निर्मित होता है (गुणसूत्र 9 और 22 के संलयन द्वारा फिलाडेल्फिया गुणसूत्र)।
हाल के वर्षों में कई अन्य टाइरोसिन किनसे अवरोधक विकसित किए गए हैं। वर्तमान में मौजूद दूसरी पीढ़ी में लगभग दस टाइरोसिन किनसे अवरोधक हैं।

विषय के बारे में यहाँ और पढ़ें:

• टायरोसिन किनेज अवरोधकों के साथ लक्षित कीमोथेरेपी
• क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया।

किस संकेत के लिए उनका उपयोग किया जाता है?

Tyrosine kinase अवरोधकों का उपयोग विभिन्न घातक बीमारियों के लिए किया जाता है। Imatinib का उपयोग विशेष रूप से पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया में किया जाता है। अन्य संभावित उपयोग गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी), स्तन कैंसर और पेट के कैंसर हैं।

टायरोसिन किनेज अवरोधकों के बहुत ही चयनात्मक हमले तंत्र के कारण, वे आमतौर पर पारंपरिक कीमोथेरेप्यूटिक एजेंटों की तुलना में बेहतर सहन किए जाते हैं। फिर भी, साइड इफेक्ट्स की यहां विस्तार से उम्मीद की जानी चाहिए।

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